В пределах ареала большой тушканчик распространен широко, однако не равномерно. Причины тому — мозаичность пригодных местообитаний и антропогенные преобразования территории. Численность и плотность локальных популяций увеличивается с севера на юг: от 0,5—5 особей/га на европейской части ареала до 6—7 особей/га в Семиречье. В северной части ареала при сохранении его границ во второй половине XX в. отмечалось локальное вымирание вида в результате распашки целинных участков степи и сокращения площадей пастбищ и выгонов. Так, вплоть до середины 1990-х годов большой тушканчик встречался в окрестностях Серпухова, где сейчас вымер из-за уничтожения пригодных местообитаний.

В 1920—1960-е гг. в Казахстане шкурки большого тушканчика заготавливали, сейчас промысел прекращён. Он — природный носитель возбудителей чумы, туляремии, лихорадки.